postheadericon Место статинов и антагонистов кальция в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта.


Смоленская О.Г.
Уральская Государственная медицинская академия,
городская больница №41,
г. Екатеринбург

Огромное количество людей в мире, более 10 миллионов человек, ежегодно переносят ишемический инсульт. Россия по этому показателю, к сожалению, занимает одно из лидирующих мест. 450 – 500 тысяч человек в России ежегодно страдает от этой тяжелой инвалидизирующей патологии. Ранняя 30-дневная летальность после ишемического инсульта составляет более 30%, а в течении первого года после инсульта умирает около половины больных. По данным Национального регистра инсульта средняя заболеваемость инсультом в России составляет 3,45 человек на 1000 населения в год (1). Постинсультная инвалидизация занимает одно из первых мест среди всех причин инвалидности. Лишь около 20% больных, перенесших инсульт, возвращаются к активной профессиональной деятельности. Около 40% остаются тяжелыми инвалидами, часто требующими постороннего ухода. Естественно, что это является огромной медико-социальной проблемой, так как ведет к уменьшению количества работоспособного населения в стране, а уход за больными ложится тяжелым бременем на плечи государства и родственников.

Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении бессимптомных больных с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у уже переболевших пациентов.

Большинство острых нарушений мозгового кровообращения являются ишемическими и тесно связано патогенетически с развитием атеросклероза экстра- и интракраниальных сосудов. Особо неблагоприятным в связи с этим считается расположение атеросклеротических бляшек в области бифуркации сонной артерии и во внутренней сонной артерии (2). Деструкция этих бляшек с образованием микротромбов может приводить к артериальной микроэмболии церебральных сосудов и развитию соответствующей клиники.

Анализ факторов риска, распространенных среди пациентов, перенесших ишемический инсульт, показывает, что на первом месте стоит артериальная гипертония и тесно связанной с ней утолщение комплекса интима-медия (IMT) сонных артерий, за ними следуют болезни сердца, приводящие к тромбоэмболическим осложнениям, дислипидемия, курение, стресс и сахарный диабет 2 типа (3). Таким образом, на повестку дня выходят два тесно связанных патологических процесса (АГ и атеросклероз), которые приводят к развитию острых церебральных катастроф. По аналогии со «смертельным квартетом» (АГ, инсулинорезистентность, дислипидемия и ожирение) при метаболическом синдроме можно говорить о «смертельном трио» (АГ, атеросклероз интра- и экстракраниальных сосудов и утолщение IMT), которое приводит к развитию ишемического инсульта, тяжелой инвалидности и смерти большое количество сосудистых больных.

Коварство АГ заключается в том, что она длительное время протекает малосимптомно, с незначительными клиническими проявлениями и исподволь оказывает повреждающее действие на органы мишени, одним из которых является головной мозг. Выраженные по началу функциональные, а затем органические изменения в церебральных сосудах и веществе головного мозга приводят к развитию тяжелых диффузных изменений в виде гипертонической энцефалопатии, множественных мелких лакунарных некрозов и локальных изменений в виде развития ишемического инсульта. Присоединение церебрального атеросклероза или атеросклероза сосудов брахеоцефальной зоны способствует дальнейшему ухудшению кровоснабжения мозга и прогрессированию церебральной недостаточности.

До 3% всех ишемических инфарктов мозга протекает бессимптомно. Детальное обследование состояния интра- и экстракраниальных сосудов и вещества головного мозга с помощью КТ и MRT дает возможность выявить тесную взаимосвязь атеросклеротического поражения сонных артерий с развитием гемодинамически значимых стенозов и частотой ишемических изменений головного мозга. «Немые» ишемические очаги в виде лакунарных некрозов выявляются в этой группе больных в 15 – 30% случаев, а у больных после транзиторных ишемических атак такие очаги встречаются в 45 – 47% случаев (4).

По результатам наблюдения нашей клиники, при проведении MRT головного мозга 125 больным АГ 2 степени с высоким сосудистым риском (средний возраст 52,8±5,4 года), наличие лакунарных некрозов выявляется у 18 – 20% больных, что значительно чаще, чем у здоровых нормотоников соответствующего пола и возраста. Присоединение атеросклеротических изменений сосудов брахеоцефальной зоны даже без выраженных стенотических изменений в них ведет к дальнейшему увеличению ишемических очагов в головном мозге.

Большое значение как фактора риска развития ишемического инсульта имеет толщина комплекса интима-медиа (intima-media thickness - IMT) сонных артерий. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease ) при ультразвуковом исследовании сонных артерий 2374 больных с установленными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего IMT ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов. Самым высоким был относительный риск развития ишемического инсульта (HR 2,07 при 95% CI 1,38 – 3,11). Эта связь была независима от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у больных с ИБС, поражением периферических артерий, инсультом и ТИА (5). Это подчеркивает самостоятельное значение утолщения IMT сонных артерий как независимого фактора риска развития ишемического инсульта. Хорошо известно, что увеличение IMT является следствием воздействия на сосудистую стенку повышенного артериального давления, то есть следствием АГ. Таким образом доказана еще раз тесная патогенетическая связь трех патологических состояний: артериальная гипертония, атеросклероз и увеличение IMT.

Представление об атеросклерозе как о системном заболевании аорты и артерий является общепризнанным. Это подтверждается большим количеством многоцентровых исследований о тесной связи изменений сосудистой стенки в разных бассейнах и более частом развитии острых коронарных событий у больных с атеросклерозом периферических артерий и артерий брахеоцефальной зоны. (6,7,8).

Роль изменений липидного спектра с достоверным повышением ОХС и ХС ЛПНП, как факторов риска развития атеросклероза, хорошо изучены и имеют огромную доказательную базу (9,10).

Значение АГ в развитии атеросклероза исследовано в меньшей степени. При обследовании в нашей клинике 86 больных (средний возраст 48,7±5,2 года, 80 мужчин, 6 женщин) АГ 2 степени со средним и высоким сосудистым риском и отсутствием клиники ИБС по данным ВЭМ и Холтеровского мониторирования ЭКГ, были выявлены значительные атеросклеротические изменения коронарных сосудов. Всем больным проводили компьютерную томографию коронарных артерий с использованием визипака в качестве контрастного вещества на спиральном компьютерном томографе Somatom Sensation 16, Siemens. Оценивали состояние стенки ЛКА, ПМЖА, ОА и ПКА до сосудов третьего порядка с визуализацией «мягких» и кальцинированных атеросклеротических бляшек, приводящих к стенозированию сосуда или расположенных в стенке сосуда и не вызывающих сужение просвета сосуда и затруднение кровотока. Группой сравнения явились 60 больных ИБС без инфаркта миокарда в анамнезе аналогичного пола и возраста. Частота поражения коронарных сосудов при АГ составила 62,8% (54 больных) и не имела достоверных различий с группой сравнения. Однососудистое поражение установлено у 21 больного из 54 (38,9%), двухсосудистое – у 20 человек (37%), трехсосудистое – у 13 (24,1%). Наиболее часто изменения касались передней межжелудочковой артерии и были выявлены у 44 больных. Гемодинамически значимых стенозов не было обнаружено. У 10 больных (18,5%) были визуализированы «мягкие» атеросклеротические бляшки, которые наиболее часто являются причиной острых сосудистых катостроф. Наличие атеросклеротических бляшек, вызывающих стеноз коронарной артерии, было достоверно больше у больных ИБС. При распределении больных АГ в 2 подгруппы по уровню ОХС (подгруппа А – ОХС > 5,2 ммольл, 58 человек и подгруппа Б – ОХС < 5,2 ммольл, 28 человек) не было выявлено достоверных различий в изменениях коронарных артерий. Этот факт подтверждает независимость АГ как фактора риска развития атеросклероза и большую важность своевременной профилактики и адекватного лечения АГ для предупреждения прогрессирования атеросклероза и всех сосудистых осложнений с ним связанных.

Вопросам первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта в настоящее время придается очень большое значение и, несомненно, они тесно перекликаются с профилактикой и лечением АГ и атеросклероза. В связи с этим в Европейских рекомендациях 2003 года и в отечественных рекомендациях 2004 года по лечению атеросклероза показания к назначению гиполипидемической терапии оцениваются по риску осложнений не только ИБС, но и цереброваскулярной болезни. Уровень ОХС и ХС ЛПНП при вторичной профилактике не играет главенствующую роль для начала медикаментозного лечения. Важно снижение уровня ОХС от исходного не менее, чем на 40%, в этом случае мы можем с большим основанием надеяться на успех лечения, снижение острых сосудистых катастроф и смертности у данных групп больных (11).

Первичная и вторичная профилактика инфаркта миокарда и острого коронарного синдрома изучены детально, существуют общепринятые стандарты лечебной тактики. В отношении цереброваскулярной болезни и ишемического инсульта, как острого катастрофического проявления этой болезни, существуют разные мнения по тактике ведения больных и выбору лекарственных препаратов.

Принципы проведения гипотензивной терапии при церебральной сосудистой патологии в целом соответствуют общим подходам к лечению АГ и складываются из следующих моментов: - непрерывность и регулярность лечения; - назначение препаратов с доказанной эффективностью и безопасностью; - применение комбинации лекарственных средств; - использование препаратов с максимально выраженными органопротективными свойствами.

До сих пор нет единства в отношении оптимального уровня артериального давления для больных с выраженной цереброваскулярной болезнью. С позиций неврологов эти цифры значительно выше (160 – 180 95 – 105 мм рт ст), чем нормальное АД по Российским рекомендациям 2004 года (12) и необходимы для поддержания нормальной перфузии головного мозга (13) . С позиций кардиологов более активное снижение АД влечет за собой уменьшение риска цереброваскулярных осложнений и ишемического инсульта в первую очередь. Так по данным исследования UK-TIA (14) уменьшение систолического АД на 12 мм рт ст, а диастолического АД на 5 мм рт ст способствует уменьшению риска повторного ишемического инсульта на 34%.

В распоряжении практикующих врачей на сегодняшний день имеется огромное количество лекарственных препаратов различного механизма действия, позволяющих снизить систолическое и диастолическое артериальное давление и снизить уровень атерогенных фракций липидного спектра. Учитывая возможность различных комбинаций данных препаратов бывает очень трудно правильно сориентироваться в этом разнообразии и максимально эффективно выбрать тактику лечения.

Одним из самых крупномасштабных многоцентровых исследований последних лет, позволяющих выяснить наиболее оптимальную тактику лечения больных АГ, является исследование ASCOT (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (15). В исследовании наблюдалось 19257 больных АГ в возрасте от 40 до 79 лет. Все включенные больные должны были кроме АГ иметь не менее трех дополнительных фактора риска: гипертрофию миокарда левого желудочка, сахарный диабет 2 типа, инсульт или ТИА в анамнезе, мужской пол, возраст более 55 лет, МАУ или протеинурию, курение, коэффициент атерогенности более 6,0, семейный анамнез ранней ИБС. Дизайн исследования организован таким образом, чтобы получить ответ на вопрос: какой режим лечения АГ наиболее эффективно действует на снижение частоты нефатальных инфарктов миокарда и фатальной ИБС. Кроме этого анализировалось влияние лечения на общую смертность, частоту инсультов, все коронарные эпизоды, сердечно-сосудистую смертность и др. Все больные были рандомизированы дважды, соответственно двум направлениям исследования: ASCOT-BPLA – гипотензивная ветвь и ASCOT-LLA - гиполипидемическая ветвь. При первой рандомизации (BPLA) больные были разделены на две группы: группа лечения на основе амлодипина (9639 больных) и группа лечения на основе атенолола (9618 больных). Лечение проводилось открытым способом, для достижения целевого уровня АД менее 14090 мм рт ст сначала титровали дозу основных препаратов, затем в амлодипиновой группе добавляли ИАПФ периндоприл, а в атенололовой группе добавляли тиазидный мочегонный препарат. Вторая рандомизация проводилась среди 10305 больных АГ с тремя или более перечисленными выше факторами риска и общим холестерином более 6,5 ммольл. Половина больных получали 10 мг аторвастатина, остальные – плацебо. Уровень ХС ЛПНП в обеих подгруппах составил 3,4 ммольл, что является пороговым уровнем для начала гиполипидемической терапии больных с высоким риском и значительно меньше, чем уровень ХС ЛПНП (4,1 ммольл) для начала гиполипидемической терапии больных со средним риском согласно ATP III. То есть для большинства больных в исследовании ASCOT назначение аторвастатина было не обязательным согласно стандартам ATP III по уровню ХС ЛПНП и этим было обоснована возможность проведения плацебоконтролируемого исследования ветви ASCOT-LLA (16). Обе ветви исследования были остановлены досрочно через 3,3 года в связи с достоверно меньшим количеством первичных конечных точек в группе лечения, основанной на амлодипине, и в группе больных, получавших аторвастатин. Относительный риск нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС был на 36% (p=0,005) ниже у больных, получавших аторвастатин. Эти данные подтверждают положение, что клиническое состояние больного (наличие ишемической болезни сердца или головного мозга), а не уровень ОХС и ХС ЛПНП должно быть решающим моментом в инициации антиатеросклеротической терапии статинами при вторичной профилактике ИБС и ЦВБ. Кроме этого результаты исследования ASCOT явились поводом для ужесточения целевых уровней ХС ЛПНП для больных с очень высоким риском менее 1,8 ммольл, а для больных с высоким риском менее 2,6 ммольл (17).

При анализе результатов гипотензивной части ASCOT-BPLA, которая включила 106153 человеколет наблюдений, было установлено, что различный режим гипотензивной терапии почти не влиял на уровень АД. Терапия, основанная на амлодипине, оказывала недостовенрное 10% снижение частоты исходов комбинированной первичной конечной точки. При проведении субанализа результатов этой части ASCOT относительно влияния различных режимов гипотензивной терапии на снижение частоты инсульта ситуация оказалась совершенно иной. В амлодипиновой группе было достигнуто достоверное снижение относительного риска развития инсульта на 23% (327 случаев в группе амлодипина против 422 случаев в группе атенолола), HR 0,77; CI 0,66-0,89; p=0,0003 (Рис 1). Картинка Fig 5 стр 900 из статьи Prevention of cv events…. Dahlof… Lancet 2005;366;895-906

Это влияние на развитие инсульта нельзя объяснить только гипотензивным действием амлодипинового режима лечения. Возможно, имеет значение различное влияние лечения на центральное давление в аорте. В рамках ASCOT было проведено дополнительное исследование CAFE (The Conduit Artery Functional Endpoin Study), в результате которого подтверждаются два важных момента. Во-первых, давление в периферических сосудах (на плече) часто не соответствует давлению в аорте, а именно давление крови в аорте более сильно влияет на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и ишемический инсульт. Во-вторых, были проанализированы данные 2073 пациентов из исследования ASCOT и установлено, что в группе амлодипина центральное давление было на 4,3 мм рт ст ниже, чем в группе атенолола. По-видимому, этого хватило для влияния на первичные конечные точки и инсульт.

Кроме этого целый ряд исследований (PREVENT, INSIGHT, ELSA), проведенных с различными блокаторами кальциевых каналов, показали их положительное влияние на торможение утолщения комплекса интима-медиа, что является независимым фактором риска ишемического инсульта прежде всего. В исследовании PREVENT амлодипин применяли у 417 больных с ангиографически подтвержденной ИБС и АГ в дозе 10 мгсут в течение 3 лет. По окончании исследования было установлено достоверное (р=0,007) уменьшение прогрессирования толщины интима-медиа сонной артерии почти в 4 раза у больных, получающих амлодипин (-0,0126 мм) по сравнению с группой плацебо (+ 0,033 мм) (18). Таким образом, установлено, что адекватная гипотензивная терапия, основанная на амлодипине, предупреждает развитие и прогрессирование ЦВБ, в том числе первичных и повторных транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта.

При анализе гиполипидемической ветви ASCOT-LLA было получено достоверное положительное влияние на первичную конечную точку. Снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда и фатальной ИБС наблюдалось с 30 дня приема аторвастатина и составило 83%, р=0,058. Со временем (через 90, 180 дней, 1, 2 и 3,3 года) эффект снижения риска несколько уменьшился и составил 36% к концу исследования, но всегда оставался высоко достоверным.

Влияние на частоту развития инсульта было иным. Снижение относительного риска частоты развития ишемического инсульта появлялось в начале исследования (- 34%) и было постоянным в течение всего наблюдения. Через 2 года снижение риска составило 29%, р=0,05, а к концу исследования 27%, р=0,02.

Большое значение в действии аторвастатина имеют, так называемые, нелипидные, плейотропные эффекты, с которыми связаны эффекты исследования ASCOT-LLA. К ним относятся ранняя стабилизация атеросклеротической бляшки, восстановление нормальной функции эндотелия, положительное влияние на синтез эндотелий-зависимого фактора релаксации сосудов и уменьшение оксидативного стресса, противовоспалительный эффект.

Данные, полученные в ASCOT-LLA подтверждают, что статины оказывают различный эффект на коронарные и церебральные сосуды, что требует дальнейшего изучения. Положительное влияние аторвастатина на частоту развития инсульта подтверждаются и в других исследованиях, особенно это важно для групп больных с очень высоким сосудистым риском и наличием сахарного диабета 2 типа. Так в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) было показано снижение риска развития инсульта на 48% у 3000 больных сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии аторвастатином (19).

В более позднем исследовании SPARCL ( The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) по вторичной профилактике инсульта было показано влияние 80 мг в сутки аторвастатина у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА от 1 до 6 месяцев перед включением в исследование. Все больные имели уровень ХС ЛПНП от 2,6 ммольл до 4,9 ммольл и не страдали ИБС. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 года. К концу наблюдения уровень ХС ЛПНП в группе, получавшей аторвастатин, составил 1,9 ммольл, а в плацебо группе 3,3 ммольл. При этом перенесли фатальный и нефатальный инсульт за время наблюдения 265 больных (11,2%), получавших аторвастатин и 311 больных (13,1%), получавших плацебо, HR 0,84;CI 0,71 - 0,99; p=0,03. Из них в группе аторвастатина ишемический инсульт диагностирован у 82% больных (218 человек), а в группе плацебо – у 88% больных (274 человека ). Относительное снижение риска смертельного инсульта составило 43%, р=0,03, риск снижения ТИА 26%, р=0,004, риск снижения инсульта и ТИА 27%, р< 0,001.

Таким образом, раннее назначение аторвастатина после перенесенного ишемического инсульта или ТИА даже при отсутствии ИБС оказывает достоверное положительное влияние на прогноз больных (19).

Обе ветви исследования ASCOT показали, что снижение АД с применением блокатора кальциевых каналов амлодипина и применение аторвастатина у больных АГ приводит к достовнрному снижению риска коронарных событий и инсульта. То есть, несомненно, большое значение в первичной и вторичной профилактике инсульта имеет применение гипотензивной терапии препаратами, оказывающими выраженный органо- и, особенно, нейропротективный эффект и применение статинов. Причем, речь идет не о простом суммировании эффектов различных препаратов, а о синергизме гипотензивной терапии, основанной на амлодипине и противоатеросклеротической терапии, основанной на аторвастатине. Об особенностях взаимодействия этих препаратов говорят следующие факты (20). Между амлодипиновой и атенололовой группами не было ощутимой разницы в степени снижения ОХС и ХС ЛПНП (рис. 4 fig 1a and 1b EHJ 2006;24:2984). Среди тех, кто получал гипотензивную терапию на основе амлодипина, была тенденция к увеличению ХС ЛПВП не зависимо от назначения аторвастатина, а в группе атенолола наоборот было небольшое снижение ХС ЛПВП не зависимо от приема аторвастатина. Вместе с тем, по сравнению с плацебо, аторвастатин приводил к одинаковому небольшому повышению ХС ЛПВП не зависимо от режима гипотензивной терапии. Среди тех, кто получал лечение, основанное на амлодипине, отмечалось быстрое снижение ТГ, которое сохранялось в течение всего исследования. На фоне терапии, основанной на атенололе, средний уровень ТГ сначала возрастал и начинал снижаться лишь через год лечения. При этом в сравнении с плацебо аторвастатин вызывал схожее снижение ТГ при обоих гипотензивных режимах.

К концу исследования уровень АД не зависел от применения аторвастатина или плацебо и составлял 138,380,4 мм рт ст против 138,480,4 мм рт ст соответственно. Не зависимо от режима гипотензивной терапии применение аторвастатина приводило к достоверному снижению первичной конечной точки по сравнению с плацебо (HR 0,64; CI 0,50 – 0,83; p = 0,0005). При сравнении различных режимов гипотензивной терапии в амлодипиновой группе на фоне приема аторвастатина отмечено уменьшение первичной конечной точки на 53% (HR 0,47; CI 0,32 – 0,69; p<0,0001), а у тех, кто получал терапию, основанную на атенололе, было недостоверное снижение лишь на 16% (HR 0,84; CI 0,61 – 1,17; p=0,3). Разница в снижении рисков достоверна, р = 0,025 (рис 5 fig 3 Eur H J 2006;24:2986).

Эффект аторвастатина на нефатальный и фатальный инсульт у тех, кто получал терапию, основанную на амлодипине, был более выражен по сравнению с группой атенолола, но различия между группами недостоверны.

Полученные результаты можно объяснить следующим.

Во-первых, в группе амлодипин + аторвастатин был выше уровень ХС ЛПВП.

Во-вторых, есть данные, что дигидропиридины подавляют экспериментальный атеросклероз (21) и имеют самостоятельный антиатеросклеротический эффект, доказанный в клинических исследованиях (22).

В третьих, очень интересно прямое взаимодействие между блокаторами кальциевых каналов и аторвастатином, которое подтверждается достоверным влиянием аторвастатина на уменьшение риска фатального и нефатального инсульта в группе лечения, основанного на амлодипине, в течение первых трех месяцев, до присоединения ингибитора АПФ (23).

Многочисленные исследования влияния статинов на частоту сердечно-сосудистых событий (24) подтверждают безусловное лидерство этих препаратов в первичной и вторичной профилактике коронарной и цереброваскулярной болезни. Лечение АГ с достижением целевого уровня АД и регрессией IMT – комплекса, как основных факторов риска, является основной задачей первичной и вторичной профилактики инсульта (25). Сочетанное влияние на эти патологические процессы (атеросклероз и АГ) может внести весомый вклад в снижение количества первичного и повторного ишемического инсульта и ТИА, снизить инвалидность и смертность в этой группе больных. Вопрос о взаимоотношениях статинов с различными гипотензивными препаратами в плане профилактики коронарной и цереброваскулярной болезни не решен однозначно. По-видимому, не смотря на множество сходных патогенетических механизмов развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта, есть и существенные различия, которые сказываются на эффективности комбинаций лекарственных препаратов. Результаты исследования ASCOT подтверждают приоритет сочетания гипотензивной терапии, основанной на амлодипине, и аторвастатина для первичной и вторичной профилактики инсульта. Тонкие механизмы взаимодействия статинов и блокаторов кальциевых каналов требует дальнейшего изучения и клинических исследований.

Литература.
1. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. Журнал неврологии и психиатрии (приложение «Инсульт») 2003; 9:3-7.
2. The PHYLLIS project group. Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study (PHYLLIS): a protocol for non-invasive evaluation of carotid atherosclerosis in hypercholesterolaemic hypertensive subjects. J Hypertens 1993; 11 Suppl 5: S314-5.
3. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Проблема инсульта в Российской Федерации. Сердце 2005; 6:309-311.
4. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA 1995; 273: 1421-28.
5. Joke M. Dijk, Golonda van der Graat, Michiel L Bots et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J 2006; 24: 1971-78.
6. Waters DD., Schwartz GG., Olsson AG et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction. Circulation 2002; 106:1695-5.
7. Athyros VG., Papageorgiou AA., Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Education Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart disease prevention. Cur Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
8. Taylor AJ., Kent SM., Flaherty PJ et al. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation on the Treatment Effects of Reducing Cholesterol. Circulation 2002; 106:2055-60..
9. Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range in initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349-57.
10. Stamler J., Wentworth D., Neaton JD et al. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 365222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), JAMA 1986; 256: 2823-28
11. Broedl UC, Geiss A-C, Parhofer KG, Comparison of current guidelines for primary prevention of coronary disease. J Gen Intern Med 2003; 18: 190-195.
12. 12 Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2-ой пересмотр. ВНОК, Секция артериальной гипертензии, 2004.
13. Mac Mahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observation studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-74.
14. Kjeldsen SE. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension. JAMA 2002; 288: 1491-98.
15. Dahlof B., Sever PS., Poulter NR. For the ASCOT investigator. Prevention of cardiovascular events with a antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
16. Sever PS., Dahlof B., Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then- average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158.
17. Ballantyne CM. Changing lipid-lowering guidelines: whom to treat and how low to go. Eur Heart J 2005; 7 (suppl A): A13-A19.
18. Pitt B., Byington RP., Furberg CD. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503-10.
19. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. N. Engl. J. Med. 2006;355:549-559.
20. Sever PS., Dahlof B., Poulter NR et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur. Heart J. 2006;24:2982-88.
21. Henry PD. Calcium Channel Blockers and Atherosclerosis. J Cardiovasc. Pharmacol. 1990;16(Suppl 1): S12-S15.
22. Nissen SE., Murat Tuzcu E., Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-2225.
23. Sever PS. Lipid-lowering Therapy and the Patients with Multiple Risk Factor: What Have We Learned from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am. J. Med. 2005;118(Suppl 12A): 3S-9S.
24. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.
25. Neil R Poulter, Hans Wedel, Bjorn Dahlof et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907-913.