postheadericon Церебропротективные эффекты различных режимов гипотензивной терапии у больных артериальной гипертонией.


Большое распространение артериальной гипертонии (АГ) во всем цивилизованном мире и в нашей стране стимулирует постоянный интерес к этой проблеме (1).

В настоящее время существуют разнообразные возможности коррекции артериального давления, синтезировано много различных лекарственных препаратов для этих целей, но значительно более важным для снижения смертности и инвалидности больных АГ оказалось влияние на прогрессирование патологических изменений в органах-мишенях (2). Кардиологами во всех странах предпринимаются усилия по борьбе с гипертоническими изменениями сердца и этому вопросу посвящено большое количество исследований (3). Проблемы цереброваскулярной болезни изучены несколько хуже. Возможно, это связано с тем, что кардиальными осложнениями артериальной гипертонии занимаются кардиологи, а церебральными осложнениями АГ (ТИА, ишемический и геморрагический инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, когнитивные расстройства и деменция) занимаются в большей степени невропатологи. До сих пор нет единого мнения о степени снижения АД у больных АГ с цереброваскулярными осложнениями (4). По результатам многоцентровых исследований очевидным является факт лучшего эффекта жесткого контроля АД в плане предупреждения осложнений АГ и прогрессирования изменений со стороны сердечно-сосудистой системы (5,6). Вместе с тем резкое снижение АД приводит к дезадаптации тонуса церебральных сосудов в связи с имеющимся у гипертоников нарушением ауторегуляции и возможности развития ишемических изменений в головном мозге (7).

Внедрение в клиническую практику методов нейровизуализации в последние годы дает возможность выявить на ранних стадиях до развития церебро-сосудистых осложнений (ТИА, ишемический и геморрагический инсульты) появление органических изменений головного мозга, которые постепенно приводят к снижению интеллекта и развитию клинических проявлений дисциркуляторной энцефалопатии, когнитивных расстройств и деменции (8,9). Возможность обоснованно и дифференцированно организовать первичную профилактику церебральных осложнений АГ является важной и недостаточно решенной проблемой современной медицины.
Целью настоящего исследования явилось выявление степени ишемических изменений головного мозга у больных с не осложненным течением АГ и влияние различных режимов приема гипотензивных препаратов на эти изменения.

Материалы и методы исследования.

В рамках исследования на условиях добровольного информированного согласия проведена МРТ головного мозга у 60 пациентов для визуализации вещества головного мозга, установления наличия или отсутствия ишемических или геморрагических очагов, новообразований, внутричерепной гипертензии. Исследование носило характер открытого ретроспективного одномоментного исследования.
Критерии включения в исследование:
1.Мужчины и женщины.
2.Возраст от 40 до 70 лет.
3.АГ 1 – 2 степени, среднего и высокого сосудистого риска.

Критерии исключения из исследования:

1.Возраст менее 40 лет или более 70 лет.
2.Нарушения ритма сердца и проводимости.
3.ИБС.
4.ХСН более 2 функционального класса.
5.Хроническая почечная и печеночная недостаточность более 1 степени.
6.Больные с нарушением толерантности к глюкозе, СД 1 и 2 типа.
7.Вес более 100 кг.

Средний возраст больных составил 60,27±8,25 лет. Было обследовано 26 женщин (43,33%) и 34 мужчина (56,67%). Диагноз гипертонической болезни устанавливали по уровню повышения артериального давления и поражения органов – мишеней в соответствии с классификацией ВОЗ /МОГ, 2003 г., (10). Средняя длительность АГ составила 12,88±10,19 лет. Все больные были обследованы по установленному протоколу, который включал в себя:
1.Общеклиническое обследование.
2.Клинические и биохимические анализы (ОАК, ОАМ, общий билирубин, АСТ, АЛТ, гликемия натощак, тест толерантности к глюкозе, липидный спектр, общий белок, креатинин, калий, натрий).
3.Функциональные методы обследования:
а) электрокардиография;
б) велоэргометрическое тестирование (ВЭМ);
в) эхокардиография;
г) ультрозвуковое исследование сосудов брахеоцефальной зоны.
4. Рентгенологические методы исследования:
а) магнитно-резонансная томография головного мозга.

После проведения комплексного обследования больные были разделены на две группы по следующим признакам:
1. Основная группа – больные АГ, получавшие регулярное лечение гипотензивными препаратами в течение последних 2 лет (48 человек).
2. Группа сравнения – больные АГ, получавшие в последние 2 года эпизодическое лечение исключительно при повышении АД (12 человек).
Клиническая характеристика пациентов основной группы и группы сравнения представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов основной группы (n=48) и группы сравнения (n=12).
Показатель Основная группа
(n=48) Группа сравнения (n=12) Р
Средний возраст, лет 60,67±11,01 58,97±5,95 0,59
Мужской пол 26 (54,17%) 8 (60%) 0,45
Женский пол 22 (45,83%) 4 (40%) 0,68
Дислипопротеидемия 35 (72,92%) 9 (75,00%) 0,83
Курение 39 (81,25%) 9 (75,00%) 0,34
ИМТ более 25 25 (52,08%) 6 (50,00%) >0,05
ИМТ более 30 6 (12,50%) 2 (16,66%) >0,1
САД, мм рт ст 157,24 ± 18,15 153,52±16,45 >0,1
ДАД, мм рт ст 96,71 ± 8,40 95,76±9,53 >0,1

Как следует из приведенных данных, принципиальных различий по основным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний в анализируемых группах не было установлено. 48 больных основной группы получали в течение последних 2 лет регулярное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналоприлом (Ренитек, MSD, США) и/или антагонистом кальциевых каналов длительного действия амлодипином (Нормодипин, Гедеон Рихтер, Венгрия) . 12 человек использовали для лечения антагонист кальциевых каналов короткого действия нифедипин (Коринфар, AWD, Германия) исключительно ситуационно для купирования гипертонических кризов.
Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась на магнитно-резонансном томографе SHIMADZU «EPIOS 5», с напряженностью магнитного поля 0,5 Тесла, мощностью градиентов 15 мТ/м, с применением квадратурной головной катушки Т1-взвешенными (Т1W), Т2-взвешенными (T2W) и взвешенными по протонной плотности изображениями (PDW) в сагиттальной и аксиальной плоскостях.
На МР-томограммах оценивались структурные изменения мозговой ткани, размеры головного мозга и ликворосодержащих пространств. Количество очагов определялось путем подсчета их на каждом срезе и последующим суммированием. Объемы очагов подсчитывались путем ручного обведения их контуров на каждом срезе с последующим автоматическим вычислением объема всех очагов на всех исследованных срезах при помощи программного обеспечения Объемы желудочков и субарахноидальных пространств рассчитывались путем полуавтоматической сегментации на поперечных T2W участков, представляющих ликвор на каждом из срезов, с последующей автоматической суммацией при помощи программного обеспечения. Объем мозгового черепа вычислялся путем ручного обведения его контуров на каждом из срезов, начиная с уровня большого затылочного отверстия и заканчивая верхним срезом, касательным своду черепа и последующей автоматической суммацией выделенного объема на каждом среза при помощи программного обеспечения томографа. Индекс кортикальной атрофии рассчитывался, как отношение объема субарахноидальных пространств к объему мозгового черепа, индекс центральной атрофии – отношение объема желудочковой системы к объему мозгового черепа, индекс генерализованной церебральной атрофии – отношение объема интракраниальной цереброспинальной жидкости к объему черепа.
Для расчетов были использованы табличный процессор Microsoft Excel 2000 и статистическая программа SPSS 2002. Результаты представлены в виде среднеарифметического значения ± стандартное отклонение (М ± ?), а также в процентах. Все выявленные различия и связи считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05. Отношение шансов рассчитывалось с помощью программы «Epicalcs». Различия считались значимыми, если доверительный интервал не включал значение 1,0.

Результаты и их обсуждение.

При анализе магнитно-резонансных томограмм больных АГ 1 – 2 степени не осложненного течения ишемические очаги в ткани головного мозга в виде лакунарных инфарктов были установлены у 46 (76,67%) человек, среднее количество очагов ишемии составило 9,22±14,94 у больного. Количество лакунарных инфарктов у больных, получавших эпизодическое лечение, было достоверно больше (24,58±22,66), чем в группе регулярной терапии (5,61±8,75, р<0,001) (таб.2).

Таблица 2.
Количество лакунарных инфарктов в различных структурах головного мозга в зависимости от режима лечения артериальной гипертонией.
Количество очагов Основная группа
(n=48) Группа сравнения
(n=12)
Р1-2
1 2
в белом веществе подкорковый ганглиев 0,30±0,76 0,83±1,19 Н.д.
в базальных ганглиях 0,39±0,83 1,51±2,31 Н.д.
в таламусах 0,17±0,49 0,08±0,28 Н.д.
в височных долях 0,26±0,75 1,16±1,99 Н.д.
в мозолистом теле 0,04±0,21 1,58±3,47 Н.д.
в продолг. мозге 0,17±0,65 0,25±0,45 Н.д.
в мосту 0 0,41±0,99 Н.д.
в ножк. мозжечка 0 0,33±0,77 Н.д.
в среднем мозге 0 0 Н.д.
в полушариях 0 0 Н.д.
в черве мозжечка 0 0 Н.д.
перивентрикулярно 1,07±2,15 6,66±8,27 P1-2<0,01
субкортикально 2,91±4,28 9,66±10,79 P1-2<0,05
Очагов всего 5,61±8,75 24,58±22,66 P1-2<0,001

Ишемические изменения головного мозга преобладали у больных группы сравнения во всех проанализированных областях в 3 – 4 раза, но в связи с большим разбросом данных отличия по отдельным областям недостоверны. Количество очагов в перивентрикулярной зоне у больных, нерегулярно получавших лечение, достоверно больше (6,66±8,27), чем в основной группе (0,51±1,22) р<0,01. Субкортикально расположенных очагов ишемии также достоверно больше в группе сравнения (9,66±10,79) по сравнению с основной группой (2,91±4,28, р<0,05).

Менее благоприятное состояние головного мозга больных АГ, получавших эпизодическое лечение АК короткого действия подтверждается количеством областей головного мозга с наличием патологических очагов. В основной группе таких областей было 8 из 13 выделенных, в группе сравнения – 10 из 13.

По распределению ишемических очагов в разных бассейнах кровоснабжения церебральных артерий картина складывалась следующим образом (таб. 3).
Таблица 3 .
Распределение очагов лакунарных инфарктов по зонам кровоснабжения в зависимости от лечения артериальной гипертонией.
сосуды Основная группа
(n=48) Группа сравнения
(n=12)
Р1-2
1 2
ПМА 0±0 0±0 Н.д.
СМА 4,73±8,27 17,83±19,74 Р1-2<0,01
ЗСА 0,08±0,4 0,08±0,28 Н.д.
ЗМА 0,16±0,62 1,33±2,34 Н.д.
ОА 0,043±0,20 0,58±1,08 Н.д.
ПА 0±0 0,16±0,57 Н.д.

В группе регулярного лечения количество заинтересованных артерий было 4 из 6 выделенных бассейнов, а в группе эпизодического лечения патологические очаги были обнаружены в бассейнах 5 артерий из 6 проанализированных.
Большинство очагов ишемии располагалось в бассейне кровоснабжения СМА. Количество их в группе эпизодического лечения (17,83±19,74) было достоверно в 4 раза выше, чем в группе регулярной терапии (4,73±8,27, р<0,01).
Четкой взаимосвязи наличия атрофии головного мозга в зависимости от применяемого лечения мы не выявили, достоверных отличий между группами не получено, при сопоставлении объема мозга к объему ликворосодержащих пространств в основной группе этот показатель составил 5,36, а в группе сравнения 5,75, p>0,1.
В группе эпизодической терапии было не только наибольшее количество очагов ишемии, но и объем поражения ткани головного мозга был достоверно в 15,37 раза больше (52,58±7,82см3), чем у больных, получающих регулярное лечение АГ (3,42±5,80см3, р<0,01).

Отношение объема ишемических очагов к объему головного мозга тоже было максимальным в группе сравнения (0,042±0,064) и превышало в 14 раз аналогичный показатель основной группы (0,003±0,025, р<0,05).
При подсчете шансов развития лакунарных инфарктов у больных АГ в зависимости от вида лечения были получены следующие данные: шанс развития лакунарных инфарктов у больных, эпизодически принимающих гипотензивные препараты короткого действия, был в 6,19 раза выше (95% ДИ 0,68 – 56,07), чем при регулярном лечении.
Обсуждение полученных данных.
Интенсивное развитие методов нейровизуализации (КТ и МРТ головного мозга) в последние десятилетия дает возможность выявлять различные изменения головного мозга на ранних доклинических стадия, что имеет большое значение для проведения адекватной дифференцированной первичной профилактики развития и прогрессирования церебро-васкулярной болезни и таких неприятных ее проявлений как когнитивный дефицит, деменция и ишемический инсульт (11 , 12).
Согласно классификации Кадыкова А.С. и Шахпаронова Н.В., 2002 (13), у больных АГ 1 – 2 степени не осложненного течения были выявлены признаки субкортикальной мультиинфарктной артериосклеротической энцефалопатии в 76,76% случаев (у 46 больных из 60 обследованных). Эти данные дают право утверждать, что раннее обследование головного мозга больных АГ дает возможность выявить значительное количество ишемических изменений в головном мозге гипертотников. Изменения эти не могут трактоваться как случайные, в связи с тем, что по месту локализации очагов и по бассейну кровоснабжения СМА наши данные совпадают с литературными данными (7), полученными у больных, перенесших ишемический инсульт. Следовательно, ишемические изменения головного мозга развиваются у больных артериальной гипертонией задолго до появления клиники неврологического дефицита и обусловливают начало развития энцефалопатии и когнитивных нарушений.
Своевременное, регулярное и адекватное лечение АГ способно предотвратить тяжелые церебральные нарушения. Назначение гипотензивных препаратов больным, уже имеющим цереброваскулярные заболевания, требует особой тщательности из-за выраженных изменений сосудистой системы мозга и нарушений ауторегуляции мозгового кровотока (14).

Длительная хроническая АГ сопровождается сдвигом верхнего и нижнего пределов диапазона ауторегуляции мозгового кровотока вправо, то есть в сторону более высоких значений АД (15). Такие изменения выявляются даже у пациентов, не имеющих церебральных осложнений АГ (16). То есть, на фоне АГ в условиях повышенного АД имеются зоны церебральной гипоперфузии, которые могут расширяться и углубляться в процессе неадекватной антигипертензивной терапии.
Формирование распространенного диффузно-очагового поражения вещества мозга может протекать без типичной клиники острых нарушений мозгового кровообращения, порой – в виде гипертонических кризов.

В работе Суслиной З.А. с соавторами (17) показано, что выраженные нарушения церебрального резерва тесно связаны с распространенностью очаговых изменений головного мозга. В связи с этим можно предположить, что наличие большого числа лакунарных инфарктов по результатам магнитно-резонансной томографии может свидетельствовать о выраженном нарушении ауторегуляции сосудистого тонуса церебральных артерий и снижении церебрального резерва, что необходимо учитывать при планировании лечения больного.

Быстрое снижение АД неизбежно приводит к уменьшению мозгового кровотока в том случае, если достигнутый уровень АД перейдет нижний предел диапазона границ ауторегуляции (18). Учитывая определенный риск церебральной гипоперфузии при антигипертензивной терапии у пациентов с церебральными нарушениями, вполне закономерным является вопрос: препараты каких фармакологических групп и в каком режиме приема наиболее предпочтительны? Большинство гипотензивных препаратов мультимодальны по своей природе (4).
Эффективность ингибиторов АПФ и антагонистов кальциевых каналов, которая проявляется выраженными ангиопротективными эффектами, улучшением ауторегуляции мозгового кровотока, воздействием на эндотелийзависимую вазодилатацию и процессы ремоделирования в сердечно-сосудистой системе доказана в многочисленных исследованиях (6,19,20,21).

В 1990 году P.Verdecchia и соавт. (22) опубликовали результаты метарегрессионного анализа, объединившего данные 28 рандомизированных клинических испытаний (всего 179 122 пациентов), в которых ингибиторы АПФ, антагонисты кальция сравнивались с диуретиками, бета-адреноблокаторами или плацебо. Авторы пришли к заключению, что главенствующую роль в профилактике ИБС и инсульта играет снижение АД, причем ингибиторы АПФ имеют преимущество перед антагонистами кальция в отношении профилактики ИБС, а антагонисты кальция, в свою очередь, более эффективно, чем ингибиторы АПФ, осуществляют профилактику инсульта. Необходимо заметить, что сопоставление результатов проспективных исследований, посвященных профилактике сердечно-сосудистых осложнений АГ с помощью антигипертензивной терапии проводилось при условии регулярного приема лекарственных препаратов.
Чтобы определить безопасный допустимый уровень редукции АД для больных АГ Гераскиной Л.А. с соавт. была изучена динамика показателей кровотока в средней мозговой артерии (методом транскраниальной доплерографии) в условиях управляемого снижения АД на фоне внутривенной инфузии нитропруссида натрия (23) на основании чего были сделаны выводы, что степень редукции АД, которая не приводит к появлению или усугублению церебральных перфузионных нарушений, соответствует гемодинамическому пределу безопасного снижения АД. Его уровень находится в диапазоне 15-20% редукции исходного уровня значений для систолического АД и не превышает 15% для диастолического АД в случае достижения указанных уровней в течение 4-6 недель.

Вероятно, у наблюдаемых нами пациентов, нерегулярно принимавших гипотензивные препараты, АГ имела более лабильных характер, что сопряжено с повышенной вариабельностью АД, которая является самостоятельным патогенетическим фактором гипертонической перестройки сердечно-сосудистой системы. Кроме того, прием гипотензивных препаратов короткого действия сам индуцирует избыточные колебания АД в течение суток, т.е. обусловливает медикаментозно зависимое повышение вариабельности АД. Использование пациентом для лечения АГ только короткодействующих гипотензивных препаратов может выступать в качестве дополнительного фактора, неблагоприятно влияющего на состояние цереброваскулярного резерва, и усугублять развитие очаговой мозговой ишемии. Нерегулярный прием ИАПФ и антагонистов кальциевых каналов короткого действия, которые приводят к быстрому и резкому снижению АД, вызывает значительно более выраженные изменения в веществе головного мозга в плане достоверного увеличения количества очагов ишемии, большей распространенности очагов ишемии в различных отделах головного мозга, увеличения объема поврежденной ткани головного мозга и увеличения отношения объема очагов повреждения к объему вещества мозга.

Таким образом, режим проводимого лечение оказывает неоднозначное влияние на состояние головного мозга, как органа-мишени. Результаты лечения могут быть диаметрально противоположным: от однозначно благоприятного при регулярном лечении гипотензивными препаратами длительного действия – выраженная церебропротекция при нормализации показателей АД, до негативного при эпизодическом приеме гипотензивных препаратов только для купирования гипертонических кризов – появление и углубление церебральной ишемии на фоне быстрого и значительного снижения АД.
Выводы.
1.Всем больным с АГ, несмотря на наличие или отсутствие цереброваскулярных осложнений, желательно проводить магнитно-резонансную томографию головного мозга для выявления очагов сосудистой энцефалопатии.
2.Выявление множественных ишемических очагов в головном мозге больных АГ клинически не осложненного течения требует дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной категории больных в связи с нарушением ауторегуляции церебральных сосудов .
3.Эпизодическое лечение АК короткого действия приводит к прогрессированию ишемических изменений головного мозга у больных АГ не осложненного течения.
4.Регулярное лечение препаратами длительного действия замедляет развитие ишемических изменений головного мозга у больных АГ не осложненного течения. ОШ развития ЛИ при регулярном лечении по сравнению с эпизодическим составляет 6,19 (95% ДИ 0,68-56,07).


Список литературы:
1.Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь: основы патогенеза, диагностика и выбор лечения. Consilium medicum 2004; 5: 324-330.
2.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония. Основные положения современных руководств. Москва 2005: 3-145.
3.Agabiti-Rosel E. Evaluetion of cardiac effects of antihypertensive agents. Cardiovasc. Рharmacol 1994; 23: 42-48.
4.Bath P.M.W. Blood pressure-lowering for secondary prevention of stroke: ACE inhibition is not the key. Stroke 2003; 34: 1334-1335.
5.Boon A.J., Tans J.T. The Dutch Normal-Pressure Hydrocephalus Study: the role of carebrovascular disease. J Neurosurg 1999; 90: 221-226.
6.Dahlof B., Sever PS., Poulter NR. For the ASCOT investigator. Prevention of cardiovascular events with a antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
7.Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. Москва 2006; 7-99.
8.Casey S.O., Sean O., Sampaio R.C. RPLS: utility of fluid-attenuated in version recovery MRI in detection of cortical and subcortical lesions. AJNR 2000; 21: 1199-1206.
9. Covarrubias D.J., Leutner P.H., Norbert G.C. RPLS: prognostic utility of quantitative diffusion-weghed MRI. AJNR 2002; 23: 1038-1048 .
10. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В.Современная
терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003г.). Кардиология 2003; 12: 91-103.
11.Mineura K., Sasajima H., Kikuchi K.. White matter hyperintensity in neurologically asymptomatic subjects. Acta. Neurol. Scand. 1995; 92: 151-156.
12.Sled J.G., Zijdenbos A.P., Evans A.C. A nonparametric method for automatic correction of intensity nonuniformity in MRI data. IEEE Trans. Med. Imaging. 1998; 17: 87-97.
13.Кадыкова А.С., Шахпаронова Н.В. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция. Consilium medicum 2002; 2: 271-277.
14.Oguro H., Okada K., Yamaguchi S., Kobayashi S. A six year follow-up study on the influence of silent ischemic brain lesions on cognitive function and brain atrophy in elderly people. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37: 298 – 303.
15.Paulson O.B., Jarden O.B., Vorstrup S., Holm S. Effect of captopril on the cerebral circulation in chronic heart failure. Am J Med 1987;75:9-13.
16.Oishi M., Mochizuki Y.,Takasu T. Blood flow differences between leucoaraiosis with and without lacunar infarction. Can J Neurol Sci 1998;25;1:70-75.
17.Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. Москва, 2006. 254с.
18.Strandgaard S., Paulson O.B. Antihypertensive drugs and cerebral circulation. Eur J Clin Invest 1996;26:625-630.
19.Hansson L.The Hypertension Optimal Treatment study and the importance of lowering blood pressure. J Hypertens 1999;17:S9-S13.
20.Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomized trail against atenolol. Lancet 2002;359: 995-1003.
21.The ALLHAT Officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Reserch Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997 .
22.Verdecchia P.,Schillaci G., Guerrieri M. Prevalence and determinants of left ventricular diastolic filling abnormalities in unselected hypertensive population. Eur Heart J 1990;11 :679-691.
23.Гераскина Л.А., Фонякин А.В., Суслина З.А. Церебральная гемодинамика у больных с сосудистой патологией мозга при управляемом снижении артериального давления. Российский национальный конгресс кардиологов. Тезисы докладов. Москва 2001: 92.