postheadericon Значение АГ и нарушений углеводного обмена в развитии коронарного атеросклероза.


Смоленская О.Г., Макарова В.Л., Зенин Д.М., Суслов С.А.

Кафедра внутренних болезней №1 ГОУ ВПО УГМА Росздрава, ООО «ГБ №41» г. Екатеринбург

Сердечно-сосудистые заболевания наиболее частая причина смерти и инвалидности и в развивающихся и в развитых странах мира в настоящее время. В прошлом столетии выделили три главных причины сердечно-сосудистых заболеваний: повышенное артериальное давление, повышенный уровень общего холестерина и курение. В результате многочисленных эпидемиологических исследований было подтверждено, что именно эти факторы способствуют росту таких тяжелых и часто фатальных состояний, как инсульт, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (1). Более 80% сердечно-сосудистых больных имеют эти факторы риска (2). АГ является одной из основных наиболее важных причин смерти в мире и второй причиной инвалидности после алиментарной дистрофии у детей (3). Значительное увеличение количества людей с нарушением углеводного обмена в последние десятилетия привносит изменения в структуру факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (4). Вне зависимости от перехода в сахарный диабет, нарушения углеводного обмена относятся к факторам риска развития как метаболического синдрома, так и сердечно-сосудистых заболеваний (5,6). Ведущим звеном в патогенезе сердечно-сосудистой патологии при перечисленных выше факторах риска является атеросклероз (7). До сих пор нет четкого единого представления об особенностях механизмов развития атеросклероза у больных с различными метаболическими нарушениями (СД 2 типа, ожирение, подагра, жировой гепатоз и пр.). Выраженные атеросклеротические изменения коронарных артерий встречаются у больных с АГ и без нее, с нарушением липидного обмена и с нормальным липидным спектром, с ожирением и нормальным весом. Имеется небольшое количество больных с выраженными изменениями сосудов без клиники ИБС и, наоборот, с клиническими проявлениями ИБС и нормальными коронарами по данным классической инвазивной коронарографии.
В связи с этим, уточнение взаимосвязи отдельных факторов риска с данными прямого рентгеноконтрастного исследования коронарных артерий может облегчить диагностику атеросклероза на ранних стадиях, до развития клинических проявлений ИБС.

Целью исследования было выяснение значения наличия АГ и нарушения углеводного обмена (НУО) в развитии коронарного атеросклероза.
Материалы и методы.
Обследовано 183 пациента с сердечно-болевым синдромом без клинических и функциональных проявлений ИБС. Мужчин было 160 человек (87,43%), женщин - 23 (12,56%). Средний возраст 52,4±7,2 года. Из основных факторов риска развития атеросклероза ДЛП 2а, 2б или 4 типа установлена у 124 больных (67,76%), АГ – у 123 больных (67,21%), нарушение углеводного обмена - у 72 больных (39,34%), из низ 28 человек имели СД 2 типа, 24 - нарушение толерантности к глюкозе, 20 - гипергликемию натощак, избыточная масса тела (ИМТ > 25,0) была у 64 больных (34,97%), курили более 10 сигарет в день 62 пациента (33,88%).
Всем больным проводилось исследование липидного спектра сыворотки крови, определение ИМТ, исследование гликемии натощак, тест толерантности к глюкозе (гликемия через 2 часа после стандартного завтрака для больных с СД 2 типа), ВЭМ проба или Холтеровское мониторирование ЭКГ (для исключения ИБС), компьютерная коронарография.
Исследование коронарных сосудов производилось на компьютерном томографе Somatom Sensation 16 (низкодозный субсекундный спиральный КТ), толщина среза 0,625 мм, время сканирования 20 – 25 секунд. Ниже представлен анализ состояния ЛКА (1 сегмент), ПМЖА (3 сегмента), ОА (2 сегмента), ПКА (3 сегмента) с определением содержания кальция в коронарных сосудах по методике Ca-score (8) по которому прогностически значимым для развития ИБС считается содержание кальция более 75 процентилей поло-возрастной нормы. Проходимость коронарных артерий и распространенность атеросклеротического поражения исследовали с применением 3 мерного моделирования и объемных реконструкций (9). Всего проанализировано 1647 сегментов коронарных артерий.
Статистическая обработка материала проведена с использованием программы SPSS Inc. (версия 10) с применением методов корреляционного анализа. Расчет отношения шансов проводили с помощью программы «Epicalcs». Данные в таблицах приведены в виде М±?, достоверными считались различия при р<0,05.
Результаты исследования и обсуждение.
АГ была выявлена у 123 больных (67,21%), из них патологию коронарных сосудов имели 75 человек (60,98%), содержащие кальция > 75 процентилей было у 17 человек (13,82%), поражение ПМЖА выявлено у 65 больных (52,84%), патология ПКА - у 17(13,8%) больных. Многососудистое поражение выявлено у 31 больного (25,03%), поражение 2 или 3 сегментов в сосуде установлено у 25 больных (20,33%).
Нормальное АД было у 60 больных (32,79%). В этой подгруппе обнаружено значительно меньше изменений, характерных для атеросклероза: патология коронарных артерий установлена у 22 больных (36,67%), содержание кальция > 75 процентилей было выявлено у 6 пациентов (10%), изменения в ПМЖА были у 18 больных (30 %), несколько чаще по сравнению с гипертониками поражалась ПКА - 13 больных (21,66 %), многососудистое поражение было у 11 пациентов (18,33 %), значительная протяженность поражения в сосуде (2-3 сегмента) оказалась у 6 больных (10%).
О значении АГ, как фактора риска развития коронарного атеросклероза, мы судили по отношению шансов появления различных коронарографических признаков атеросклеротического поражения коронарных сосудов у больных с наличием и отсутствием артериальной гипертонии.

Как следует из приведенных данных шанс выявления атеросклеротической патологии коронарных артерий у гипертоников достоверно выше, чем у нормотоников (ОШ 2,70; 95% ДИ 1,42-5,11). Достоверно преобладает вероятность локализации патологического процесса в ПМЖА (ОШ 2,61; 95% ДИ 1,36-5,04). Поражение ПКА встречается несколько чаще у больных с нормальным АД (ОШ 0,58; 95% ДИ 0,26-1,29), но различия недостоверны. Шанс прогностически значимого для развития ИБС содержания кальция в сосудах и многососудистое поражение в 1,5 раза выше при АГ, диффузное распространение атеросклеротических изменений в одном сосуде (2-3 сегмента) в 2,3 раза выше, но различия недостоверны.
Следующим шагом нашего исследования было выяснение роли НУО в развитии атеросклеротических изменений коронарных артерий. Нарушение углеводного обмена выявлено у 72 больных (39,34%).

Установлено достоверное повышение шанса выявления атеросклеротических изменений коронарных артерий у больных с НУО (ОШ 2,29; 95% ДИ 1,24-4,23), содержание кальция, прогностически значимое для развития ИБС, так же чаще встречается при НУО (ОШ 2,23; 95% ДИ 0,92-5,39), отношение шанса диффузного поражения сосудов 2,96, 95% ДИ 1,33-6,56, шанс многососудистого поражения и преимущественное поражение ПМЖА при НУО достоверно выше, чем при нормальном углеводном обмене (ОШ 2,53; 95% ДИ 1,28-5,22 и 2,17; 95% ДИ 1,19-3,97 соответственно, р<0,05).

Сочетание различных факторов риска часто встречается в повседневной клинической практике и в связи с этим прогностическое значение различных сочетаний факторов риска представляет большой интерес. Ярким примером неблагоприятного сочетания определенных факторов риска (ДЛП, АГ, инсулинорезистентность и избыточная масса тела) является метаболический синдром, при котором коронарный атеросклероз и его клинические проявления в виде ишемической болезни сердца встречаются во много раз чаще, чем у больных с отсутствием этого «смертельного квартета» (10). Мы попытались установить на сколько выше шанс развития коронарного атеросклероза у больных с НУО и АГ по сравнению с больными без этих ФР. Для решения этой задачи мы выделили 4 подгруппы больных:

1 группа - пациенты с НУО, без АГ (18 человек);
2 группа - пациенты с АГ без НУО (69 человек);
3 группа - пациенты без НУО и без АГ (42 человека);
4 группа - пациенты с НУО и АГ (54 человек).
Частота атеросклеротических изменений коронарных сосудов в подгруппах больных с НУО без АГ, с АГ без НУО и с двумя факторами риска была значительно выше, чем в подгруппе больных с нормальным АД и нормальным углеводным обменом.


Шанс выявления атеросклеротических изменений коронарных артерий был выше и при наличии НУО и при наличии АГ по сравнению с группой больных без этих ФР, ОШ 1/3 2,25 (95% ДИ 0,71-7,17), ОШ2/3 3,66 ( 95% ДИ 1,59-8,46), причем у больных с АГ он выше, чем при нарушении углеводного обмена, p<0,05. Шансы поражения ПМЖА и диффузных изменений в сосуде примерно одинаковые, p>0,05. Шанс повышенного содержания кальция в стенке коронарных артерий и многососудистого поражения значительно выше при НУО, чем при АГ, p<0,05. Атеросклеротические изменения в ПКА более характерны для больных с НУО, но различия недостоверны, p>0,05. Сочетание 2 ФР (НУО и АГ) приводит к еще более значительному увеличению шанса развития атеросклероза. Отношение шансов выявления патологических изменений в коронарных артериях составляет 7,33 (95% ДИ 2,95-18,20) по сравнению с группой больных без этих ФР. В 10,86 раза выше шанс развития многососудистых изменений, в 8,21 раза выше шанс выраженной кальцинации коронарных артерий, в 8,42 раза выше шанс диффузного поражения сосуда.
Таким образом, было установлено, что шанс развития атеросклероза коронарных артерий у больных, имеющих АГ или НУО достоверно выше, чем в группах сравнения. По значению в развитии атеросклероза НУО примерно равно АГ. Сочетание НУО и АГ приводит к значительному увеличению шанса развития коронарного атеросклероза.
По данным Фрамингемского исследования сочетание трех и более факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, курение, ожирение, дислипидемия и СД 2 типа) повышает риск развития ИБС в 2,4 раза у мужчин, в 5,9 раз у женщин (11). Выявление и борьба с ФР имеют огромное значение для профилактики ССЗ. Но ФР могут лишь косвенно указывать на повышение вероятности развития атеросклероза, так как у многих больных атеросклеротические изменения сосудов развиваются при относительно нормальном липидном спектре и отсутствии ожирения (12,13). Наиболее жестко сцепленным с атеросклерозом ФР является АГ и СД 2 типа (14). В связи с вышеизложенным, медикаментозная терапия, назначаемая больным с множественными факторами риска, должна учитывать возможность влияния на них и отсутствие отрицательных метаболических эффектов (15). Антагонисты кальциевых каналов, особенно с выраженными липофильными свойствами (амлодипин, лацидипин, нисолдипин) доказали свою метаболическую нейтральность в плане влияния на липидный и углеводный обмен и выраженный дополнительный эффект торможения тканевых процессов атерогенеза (16). В исследовании PREVENT было показано влияние амлодипина на развитие и прогрессирование атеросклеротических изменений коронарных артерий и артерий брахеоцефальнрой зоны у 825 больных с документированным коронарографическим исследованием коронарным атеросклерозом. Результаты PREVENT показали, что больные, которые были рандомизированы в группу амлодипина, через 3 года лечения достоверно реже госпитализировались в стационар для проведения реваскуляризации или по поводу нестабильнрой стенокардии по сравнению с группой плацебо, не зависимо от наличия или отсутствия АГ и проводимой базовой терапии (17). Кроме этого, при УЗ исследовании сосудов БЦЗ терапия амлодипином приводила к достоверному уменьшению толщины комплекса интима-медия, что является важным суррогатным маркером атерогенеза. Эти изменения также не зависели от динамики артериального давления. Преимущества амлодипина перед эналоприлом по влиянию на состояние артериальной стенки по данным УЗ и клинические проявления ИБС были выявлены в исследовании CAMELOT (18). Данные исследования PREVENT позже были подтверждены в при изучении частоты рестеноза после ангиопластики у больных ИБС при лечении амлодипином (CAPARES) (19). Клинические результаты этих протоколов подчеркивают потенциальные возможности липофильного антагониста кальциевых каналов амлодипина способствовать стабилизации атеросклеротических бляшек. Амлодипин показал достоверный эффект в повышении устойчивости ЛПНП к окислению под действием свободных радикалов, в уменьшении ремоделированя мембран гладкомышечных клеток при насыщении их холестеринром, в уменьшении пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, в подавлении цитокин-зависимого апоптоза эндотелиальных клеток (20).
Прямое исследование состояния сосудистой стенки дает гораздо более точную информацию о развитии патологического процесса в коронарных артериях и возможность своевременно и адекватно планировать лечение данной категории больных.


Выводы.
1. Для больных с АГ характерны значительные атеросклеротические изменения в коронарных артериях, ОШ атеросклеротических изменений 2,70 (1,42-5,11).
2. При нарушении углеводного обмена выше шанс выраженной кальцинации сосудистой стенки (ОШ 2,23, 95% ДИ 0,92-5,39) , многососудистое поражение (ОШ 2,53, 95% ДИ 1,28-5,22) и диффузные изменения в сосуде (ОШ 2,96, 95% ДИ 1,33-6,56), чем при АГ.
3. Сочетание 2 факторов риска (АГ и НУО) значительно в 8 – 10 раз повышает шанс развития различных проявлений атеросклероза коронарных артерий.

 

Литература.

1. Lewington S.,Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual date for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1993.
2. Emberson JR., Whincup PH., Morris RW., Walker M. Re-assessing the contribution of serum total cholesterol, blood pressure and cigarette smoking to the aetiology of coronary heart disease: impact of regression dilution bias. Eur Heart J 2003; 24: 1719-1726.
3. Lopez AD., Mathers CD., Ezzati M., Jamison DT., Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factor, 2001: systemic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747-1757.
4. Despres. J.P. From metabolic syndrome to global cardiometabolic risk. Diabetes&Vascular disease research 2007; l4; Suppl. 1: 38.
5. Malmberg K. Metabolic control: resolving the controversies in acute myocardial infarction. Diabetes&Vascular disease research 2007;l4; Suppl 1: 16.
6. Wood D.A. Euroaction: a new approach to preventive cardiology. Diabetes &Vascular disease research 2007;14; Suppl1: 18.
7. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбоз: патогенез, клинические проявления, лечение. Клиническая медицина 2002; 2: 13-22.
8. Stanford W, Thompson BH. Imaging of coronary artery calcification. Its importance in assessing atherosclerotic disease. Radiol Clin North Am. 1999; 37(2): 257-272.
9. Yoon HC et al., Interscan Variation in Coronary Artery Calcium Quantification in a Large Asymptomatic Patient Population. AJR 2000; 174: 803-809.
10. Reaven G.M. Banting Lecture 1988. Role of Insulin in Human Disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607.
11. Bittner V. Women and coronary heart disease risk factors. J. Сardiovasc. Risk 2002; 9: 315-322.
12. Сусеков А.В. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Медицинский консилиум 2004;11: 21-24.
13. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Голубев А.В. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. Медицинский консилиум 2005; 5: 27-29.
14. Turner R.C. , Millns H., Stratton I.M. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 3l6: 823-828.
15. Hernandez RH, Armas-Hernandez MJ, Velasco M, Israili ZH, Armas-Padilla M.C. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am J Ther. 2003 Nov-Dec; 10(6):409-14.
16. Mason RP. Mechanisms of atherosclerotic plaque stabilization for a lipophilic calcium antagonist amlodipine. Am J Cardiol. 2001 Nov 21;88(10A):2M-6M.
17. Zannad F. Effects of calcium antagonists on atherosclerosis progression and intima - media thickness. Drugs. 2000; 59 Spec No 2:39-46.
18. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P., Thompson P. D., Ghali М., Garza D., Berman L., Shi H., Buebendorf E., Topol E.J. for the CAMELOT Investigators. Effect of Antihypertensive Agents on Cardiovascular Events in Patients With Coronary Disease and Normal Blood Pressure. The CAMELOT Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA, November 10, 2004—Vol 292, No. 18 2217-2226.
19. Jоrgensen B., Simonsen S., Endresen K., Forfang K., Vatne K., Hansen J., Webb J., Buller C., Goulet G., Erikssen J., Thaulow E. Restenosis and Clinical Outcome in Patients Treated With Amlodipine After Angioplasty:
Results From the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). JACC 2000, Vol. 35, No. 3: 592–9.
20. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B. J., Miller M.E., Riley W. Effect of Amlodipine on the Progression of Аtherosclerosis and the Occurrence of Clinical Events for the PREVENT Investigators. Circulation 2000;102:1503-1510.